Medycyna długowieczności tradycyjnie skupia się na prewencji – bada, jak minimalizować czynniki przyspieszające degradację organizmu i utrzymać ciało w dobrej kondycji. Dziś jednak nauka idzie o krok dalej. Zamiast zastanawiać się wyłącznie nad spowalnianiem starzenia, badacze sprawdzają, czy można je odwrócić. Czy komórka, która zestarzała się przez dekady, ma szansę powrócić do stanu wcześniejszego?
Przez większość historii nauki starzenie uznawano za proces całkowicie nieodwracalny. Przekonanie to trzymało się solidnie aż do 2006 roku, kiedy fundamenty biologii zaczęły się kruszyć.
Ten tekst to rozwinięcie naszego cyklu Alfabet Longevity, w którym definiujemy najważniejsze pojęcia medycyny długowieczności. Sprawdź, co na temat ćwiczeń mówi nasz Speaker. Obejrzyj wideo, a po więcej takich materiałów zaobserwuj profil Elevate na Instagramie:
Prewencja kontra odmładzanie – dwa różne kierunki badawcze
Prewencja koncentruje się na unikaniu czynników przyspieszających starzenie. Odmładzanie (rejuvenation) analizuje z kolei zniszczenia wyrządzone w komórce na przestrzeni lat i szuka sposobów na ich cofnięcie.
Różnica jest zasadnicza. Prewencja działa w teraźniejszości: redukuje szkodliwe procesy, poprawia biomarkery, obniża tempo degradacji. Odmładzanie operuje w czasie: bierze komórkę w jej aktualnym stanie i próbuje przywrócić ją do punktu wyjścia. Prewencja zmienia tor lotu, odmładzanie – pozycję startową.
Wymaga to zupełnie innych narzędzi. O ile prewencja korzysta z farmakologii, stylu życia i diagnostyki, o tyle odmładzanie opiera się na przepisywaniu informacji biologicznej zakodowanej w samej komórce. To ona decyduje, ile lat ma dana tkanka.
Kluczem do tej informacji okazały się wzorce metylacji DNA. Jak tłumaczy dr Dorota Komar w rozmowie „Jak biologia molekularna pozwala nam zarządzać starzeniem?”, epigenetyka to warstwa decydująca o aktywności genów. Modyfikacje chemiczne DNA zmieniają się w przewidywalny sposób z upływem czasu, co pozwoliło badaczom na stworzenie biologicznego chronometru.
Zegar Horvatha – od miary do celu
W 2013 roku Steve Horvath z UCLA opublikował algorytm potrafiący określić biologiczny wiek tkanki na podstawie wzorców metylacji DNA z dokładnością do kilku lat. Skupił się na 353 specyficznych miejscach w genomie (tzw. wyspach CpG), których zmiany postępujące z wiekiem były na tyle spójne między tkankami, że utworzyły wskaźnik nazywany dziś zegarem Horvatha1.
Początkowo algorytm ten służył jako narzędzie diagnostyczne. Pozwalał mierzyć rozbieżność między wiekiem metrykalnym a biologicznym oraz oceniać wpływ chorób czy stresu na organizm (opisaliśmy to szerzej w artykule o wieku biologicznym).
Z czasem zegar Horvatha zyskał nową, rewolucyjną rolę – stał się miarą sukcesu odmładzania. Skoro wiek biologiczny widać we wzorcach metylacji, to interwencja przestawiająca te wzorce w kierunku stanu młodszego fizycznie cofa czas zapisany w komórkach. Taki efekt udało się już osiągnąć w laboratoriach, a narzędziem do tego okazały się białka odkryte przez japońskiego badacza.
Czynniki Yamanaki i przeprogramowanie komórkowe – cofanie zegara w żywej tkance
W 2006 roku Shinya Yamanaka udowodnił, że dojrzałą, wyspecjalizowaną komórkę można „przeprogramować” do stanu, w którym odzyskuje potencjał przekształcenia się w dowolną inną tkankę. Wystarczyły do tego cztery białka (Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc) – pełniące rolę przełączników aktywujących konkretne geny – znane dziś jako czynniki Yamanaki. Włączone jednocześnie, potrafiły całkowicie wymazać tożsamość komórki. Za to odkrycie badacz otrzymał Nagrodę Nobla.
Problem z pełnym przeprogramowaniem polegał na tym, że komórka traciła swoją specjalizację – przestawała być neuronem czy fragmentem wątroby. Choć to świetne rozwiązanie dla medycyny regeneracyjnej, absolutnie nie nadawało się do odmładzania całego organizmu.
Kolejna dekada badań przyniosła odpowiedź na to wyzwanie: częściowe przeprogramowanie. Celem stało się wyzerowanie epigenetycznych śladów starzenia bez odbierania komórce jej pierwotnej tożsamości.
Pierwsze dowody na skuteczność tej metody dostarczył w 2016 roku zespół Juana Carlosa Izpisúa Belmonte z Salk Institute. Krótkotrwałe i cykliczne aktywowanie czynników Yamanaki u myszy poprawiło szereg wskaźników biologicznych2. Prawdziwym przełomem było jednak badanie grupy Davida Sinclaira z Harvardu (opublikowane w „Nature” w 2020 roku).
Naukowcy sprawdzili, czy starzejące się komórki siatkówki u myszy da się odmłodzić za pomocą trzech z czterech czynników Yamanaki (OSK), bezpiecznie dostarczonych do oka za pomocą wektorów wirusowych AAV. Wyniki przeszły oczekiwania: komórki odzyskały aktywność elektryczną, zegar epigenetyczny cofnął się, a część wzroku utraconego wskutek jaskry powróciła3. To pierwszy przypadek, gdy w żywym organizmie zademonstrowano mierzalne odmłodzenie tkanki.
Senolityki – odmładzanie przez oczyszczanie środowiska tkankowego
Przeprogramowanie odnawia komórki od wewnątrz. Senolityki działają inaczej – usuwają z otoczenia te elementy, które z biegiem lat stają się dla organizmu balastem.
W naszych tkankach naturalnie gromadzą się komórki uszkodzone przez promieniowanie, toksyny czy stres oksydacyjny. Zamiast obumrzeć, wpadają w stan swoistego „zawieszenia”. Przestają się dzielić, ale też nie znikają. Nauka określa je mianem komórek starzejących się (senescent cells).
Długo uznawano je za bierne. Okazało się jednak, że aktywnie szkodzą swojemu otoczeniu – wydzielają substancje prozapalne, które uszkadzają zdrowe tkanki sąsiadujące i zaburzają pracę narządów. Młody układ odpornościowy sprawnie je eliminuje, lecz z wiekiem ta zdolność drastycznie spada. Ich nagromadzenie powiązano bezpośrednio z chorobami płuc, osłabieniem kości, problemami krążeniowymi i demencją.
Senolityki to związki zaprojektowane po to, by selektywnie niszczyć właśnie te dysfunkcyjne komórki. Zamiast działać jak klasyczny lek uśmierzający objawy, oczyszczają tkanki, pozwalając im wrócić do optymalnego funkcjonowania. W badaniach na myszach taka interwencja wydłużyła medianę życia i poprawiła sprawność fizyczną zwierząt. Z kolei w pierwszych próbach na ludziach – u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc – zastosowano kombinację dasatynibu (leku stosowanego m.in. w białaczce) i kwercetyny (naturalnego flawonoidu roślinnego). Pozwoliło to na znaczące zmniejszenie stanów zapalnych i poprawę zdolności ruchowych badanych.
Sygnały młodości we krwi – lekcje z parabiozy
Równolegle rozwijał się nurt badający zjawiska zachodzące bezpośrednio we krwi. Naukowcy zaczęli analizować różnice w osoczu młodych i starych organizmów, sprawdzając, czy substancje w nim zawarte można skutecznie przenieść.
Eksperymenty z parabiozą – chirurgicznym połączeniem krwioobiegów dwóch myszy w różnym wieku – przyniosły rezultaty zaskakujące nawet dla samych badaczy. Po kilku tygodniach stara mysz połączona z młodą wykazywała lepszą regenerację mięśni, sprawniejszą pracę wątroby i widoczną poprawę funkcji poznawczych4. Z kolei młody osobnik podłączony do starego zaczął przejawiać przyspieszone objawy starzenia.
Wnioski z tych obserwacji są jednoznaczne: we krwi krążą substancje aktywnie modulujące tempo starzenia. Zidentyfikowanie konkretnych czynników stanowi jednak ogromne wyzwanie. Białko GDF11, początkowo uznawane za główny nośnik „sygnału młodości”, w kolejnych badaniach przyniosło sprzeczne rezultaty. Pewne jest natomiast to, że krew starzejącego się organizmu zawiera rosnące ilości cząsteczek prozapalnych, które zaburzają sygnalizację w tkankach. Zmiana składu krwi to obecnie jeden z najbardziej obiecujących kierunków odmładzania biologicznego, nad którym pracuje obecnie kilka firm biotechnologicznych.
Wnioski
Granica między tym, co możliwe a niemożliwe w biologii starzenia, drastycznie się przesunęła w ciągu ostatnich dwudziestu lat. Dziś wiemy już, że komórki można przeprogramować do biologicznie młodszego stanu bez utraty ich tożsamości. Zegar epigenetyczny potrafi mierzalnie cofać czas pod wpływem konkretnych białek w żywym organizmie. Senolityki oczyszczają tkanki, wydłużając w zdrowiu życie zwierząt laboratoryjnych, a krew przenosi sygnały bezpośrednio sterujące procesami degeneracyjnymi.
Źródła
- https://link.springer.com/article/10.1186/gb-2013-14-10-r115 ↩︎
- https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31664-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416316646%3Fshowall%3Dtrue ↩︎
- https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4 ↩︎
- https://www.nature.com/articles/nm.3569 ↩︎
